Die an der Ruta 3 und Ruta 24 gelegene Hauptstadt des Departements ist mittels einer Brücke mit der argentinischen Stadt Colón verbunden. Sie ist mit 85 000 Einwohnern nach Salto die drittgrößte Stadt des Landes. Im Stadtzentrum an der Plaza Constitución befindet sich das Mausoleum des General Gómez, Bei einem Bummel entlang der schön gestalteten Costanera trifft man auf den Yachthafen und das 20 000 Sitzplätze umfassende Amphitheater. Paysandú ist auch die Stadt der Biere. Jedes Jahr in der Karwoche wird hier ein 9-tägiges Gelage mit allerhand Attraktionen, wie z.B. die Wahl der Bierkönigin veranstaltet. Großgeschrieben wird dann auch die deutsche Küche. Sollte man etwas mehr Zeit haben, kann man eine Bootsfahrt durch die Inselwelt des Río Uruguay unternehmen.